Les principales anomalies chromosomiques
et leurs conséquences cliniques

1) Définition.

On appelle anomalie chromosomique tout remaniement du nombre ou de la structure des chromosomes.

Ces remaniements peuvent s'observer de manière constitutionnelle (ils sont alors présents dès la naissance) soit de manière acquise au cours de processus malins (ils ne sont observés alors qu'au niveau des cellules tumorales). Ils résultent d'un accident survenant soit au cours de la méiose. soit au cours d'une mitose. Ils peuvent impliquer un ou plusieurs chromosomes.

On reconnaît par ailleurs les anomalies dites homogènes (quand toutes les cellules examinées portent l'anomalie) et les anomalies en mosaïque quand une fraction seulement des cellules est anormale).

Leurs conséquences sont variables en fonction du remaniement considéré. En règle générale, les remaniements dits équilibrés (c'est-à-dire sans perte ni gain de matériel génétique) n'ont habituellement pas de conséquence pour le sujet porteur alors que les remaniements déséquilibrés se traduisent par des manifestations cliniques d'autant plus graves que la perte ou le gain de matériel est plus important.

2) Les anomalies de nombre

Elles résultent d'une mauvaise ségrégation des chromosomes au cours de la division cellulaire, les deux chromosomes d'une même paire migrant tous les deux vers la même cellule fille. On obtient une cellule fille avec trois copies du même chromosome (soit 47 chromosomes) et une deuxième cellule fille avec une seule copie (soit 45 chromosomes). Ces malségrégations peuvent s'observer aussi bien au cours de la mitose que de l'une des deux divisions de méiose. Dans ce dernier cas, un des gamètes formés aura deux copies d'un chromosomes (oeuf trisomique après fécondation) et son complémentaire une seule (oeuf monosomique après fécondation).

Les malségrégations méiotiques sont habituellement accidentelles, mais elles sont favorisées par l'accroissement de l'âge maternel et par l'existence de certains remaniements chromosomiques chez l'un des parents.

2.1) Conséquences des anomalies de nombre

Ces anomalies sont bien sûr toujours déséquilibrées, mais certaines sont viables.

- la plupart des anomalies des gonosomes

- pour les autosomes, les trisomies 21, 13, 18, homogènes ou en mosaïque et les trisomies 8 et 9 en mosaïque.

2.2) Cas particulier. chromosomes marqueurs

On appelle marqueur tout fragment chromosomique dont on ne peut identifier l'origine. Le déséquilibre porte dans ce cas uniquement sur une fraction d'un chromosome. +

3) Les anomalies de structure

Elles sont la conséquence d'un réarrangement du matériel chromosomique. Si le réarrangement ne s'accompagne ni de perte ni de gain de matériel génétique, il est dit équilibré et n'a habituellement pas de traduction clinique ; dans le cas contraire, on parle d'anomalie déséquilibrée, qui s'accompagne le plus souvent de manifestations cliniques d'autant plus marquées que le déséquilibre est important. Ces réarrangements peuvent concerner un seul chromosome ou plusieurs.

3.1) Réarrangements touchant un seul chromosome.

Inversion péricentrique : deux cassures sur le chromosome, une de chaque côté du centromère. Recollement après inversion du fragment centromérique. Conséquence. modification de l' indice centromérique du chromosome le plus souvent. +

Inversion paracentrique : deux cassures sur le même bras chromosomique et recollement après inversion du fragment. Pas de modification de l'indice centromérique, cette anomalie ne peut être détectée que par la modification des bandes chromosomiques.

Délétion : perte d'un fragment de chromosome. Il s'agit toujours d'une anomalie déséquilibrée. La délétion est dite interstitielle quand il y a perte d'un fragment intermédiaire (deux points de cassure comme dans l'inversion), terminale quand l'extrémité d'un bras chromosomique est concernée (un seul point de cassure). + +

Cas particuliers. les microdélétions : Il s'agit, comme leur nom le suggère, d'une catégorie particulière de délétions de toute petite taille dont la caractéristique principale est de ne pas être visibles sur le caryotype standard. Ces pertes de matériel chromosomique concernent en effet au plus une sous-bande chromosomique et ne sont dépistées qu'avec les techniques de haute résolution ou actuellement par hybridation in situ fluorescente avec des sondes moléculaires spécifiques. Cette dernière approche est à la fois plus sensible et plus spécifique que le caryotype haute résolution, mais elle n'est applicable que quand la clinique est suffisamment évocatrice de tel ou tel syndrome pour orienter le choix de la région chromosomique à explorer et donc de la sonde à utiliser.

* à l'occasion d'un remaniement chromosomique. au cours du processus de cassure - réappariement des chromosomes, il peut y avoir perte d'un petit fragment responsable de l'apparition de signes cliniques malgré l'aspect apparemment équilibré du caryotype standard ;

* microdélétion isolée. certaines régions chromosomiques riches en séquences répétées sont des localisations préférentielles de survenue de ce type d'anomalie par un mécanisme de recombinaison inégale entre les deux chromosomes homologues . Différents syndromes cliniques sont la conséquence de telles microdélétions. syndrome de Prader Willi et syndrome d'Angelman (microdélétion du chromosome 15), syndrome de DiGeorge (microdélétion du chromosome 22), syndrome de Smith Magenis et syndrome de Miller Dieker (microdélétions du chromosome 17), syndrome de Rubinstein Taybi (microdélétion du chromosome 16), syndrome de Wolf Hirschhorn (microdélétion du chromosome 4).

Duplication : présence en double exemplaire d'une région chromosomique. Cette anomalie est toujours déséquilibrée. La duplication est dite directe si le fragment dupliqué conserve la même orientation que le fragment d'origine, et inversée si le fragment dupliqué a une orientation inverse. +

Anneau : ( glossaire ) comme son nom l'indique, il s'agit d'un chromosome de forme circulaire. Une telle image résulte d'une cassure sur chacun des deux bras du chromosome, suivie d'une fusion des extrémités libres du bras court et du bras long ; les deux fragments distaux sont perdus. Il s'agit donc toujours d'une anomalie déséquilibrée. +

3.2) Réarrangements touchant plusieurs chromosomes.

Translocation réciproque : ( glossaire ) il s'agit d'un échange de matériel entre deux chromosomes non homologues après cassure sur chacun des chromosomes impliqués. Si cet échange s'accompagne d'une perte de matériel génétique, il est déséquilibré, sinon la translocation est dite équilibrée. + Dans certains cas exceptionnels, une translocation réciproque peut impliquer trois voire quatre chromosomes différents.

Translocation robertsonienne : cas particulier de translocation impliquant deux chromosomes acrocentriques (chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22) dont le bras court de très petite taille ne code que pour des gènes répétés. La translocation consiste en une fusion des chromosomes avec perte des bras courts, sans aucune conséquence clinique directe pour le sujet porteur. + +

Insertion : autre cas particulier de translocation ou un fragment de chromosome est inséré au sein d'un autre. Cette anomalie nécessite trois points de cassure.

3.3) Conséquences des anomalies de structure

Les conséquences de ces anomalies sont variables en fonction du remaniement considéré.

. Si l'anomalie est équilibrée (ni perte ni gain de matériel génétique), il n'y a pas de conséquence clinique pour le sujet porteur. Toutefois, cette anomalie peut entraîner une diminution de la fécondité et/ou induire l'apparition d'une anomalie dans sa descendance (anomalie chromosomique déséquilibrée ou disomie uniparentale ) en favorisant les non-disjonctions méiotiques.

Au cours de la méiose, qui signe le début du processus de maturation des cellules germinales en gamètes, les chromosomes homologues de chaque paire s'apparient pour former des bivalents (ou tétrades). C'est au cours de cet appariement que se mettent en place les crossing-over qui sont le reflet des recombinaisons génétiques entre les génomes parentaux. Puis, les bivalents doivent se séparer pour que chacun des homologues migre dans une cellule fille différente. C'est cette étape critique de recombinaison et de séparation qui peut être altérée par l'existence d'une anomalie chromosomique et entraîner une mauvaise ségrégation des homologues. En effet, pour permettre un appariement des régions homologues, les chromosomes remaniés s'associent de manière plus ou moins compliquée. Ainsi, dans le cas d'une translocation réciproque, on observe des tétrades comprenant les quatre chromosomes (deux paires) impliqués. La ségrégation sera équilibrée si les deux chromosomes non remaniés migrent ensemble vers un pôle cellulaire et les deux remaniés vers l'autre. On obtient alors un gamète normal et un gamète porteur de la translocation équilibrée. Mais il arrive également que deux homologues migrent ensemble ou même que trois chromosomes partent vers le même pôle cellulaire. Le gamète résultant sera alors déséquilibré et donnera après fécondation un embryon avec un fragment chromosomique en triple exemplaire et un fragment présent à un seul exemplaire.

En fonction de l'importance du déséquilibre créé et de sa viabilité, la grossesse pourra s'interrompre ou se poursuivre à terme. Quand le déséquilibre est très important, l'embryon n'est pas viable et la grossesse se termine par une fausse-couche spontanée qui peut survenir avant tout retard de règle. Dans ces cas, les grossesses passent inaperçues et les couples se présentent cliniquement en consultation pour stérilité. En cas de petit déséquilibre compatible avec la survie du foetus, il y a un risque de retentissement clinique plus ou moins important associant retard mental et malformations.

Pour toutes les translocations, tous les types de ségrégation co-existent mais avec des fréquences variables en fonction des chromosomes impliqués et de la localisation des points de cassure.

. Si l'anomalie est déséquilibrée. les conséquences cliniques dépendent en règle générale du nombre et de l'importance fonctionnelle des gènes impliqués dans le segment chromosomique en excès ou en défaut. Quand on considère le pourcentage du génome en déséquilibre, on constate en règle générale que les déséquilibres en excès sont plus compatibles avec la vie que les déséquilibres en défaut pour un segment donné.

Les principales anomalies chromosomiques et leurs conséquences cliniques